S.H.I.E.L.D. ist eine geheime Spionageeinheit, die gegründet wurde, um die Menschheit vor unbekannten, übernatürlichen und außerirdischen Gefahren zu schützen. Nachdem Agent Coulson in „Marvel’s The Avengers“ scheinbar durch Loki ermordet wurde, kehrt er zu der geheimen Organisation S.H.I.E.L.D. zurück, um ein neues Team zusammenzustellen. Die Gruppe aus Spezialisten soll weltweit in Missionen gegen übernatürliche Phänomene eingesetzt werden und nach Menschen mit Superkräften Ausschau halten.