Als Agenten für verschiedene Seiten teilen sie eine Vergangenheit als Feinde. In ihrem neuen Undercover-Einsatz sollen sie nun zusammenarbeiten und sogar als verliebtes Ehepaar auftreten. „Mr. & Mrs. Smith“" müssen sich zusammen raufen und bei allem, was sie trennt, verbindet sie doch in jeder halsbrecherischen Situation eine gegenseitige Faszination. Denn, obwohl es so aussieht, als könnten sich die beiden auf den Tod nicht ausstehen, knistert es zwischen den beiden Hitzköpfen. Ihr gemeinsamer Chef ist der mysteriöse „Mr. Big“, der sie in jeder Folge mit einem neuen Auftrag versorgt.