Der Schauplatz von Soul Eater ist die Shibusen-Universität, deren Schüler sogenannte Meister (Shokunin im Original) sind. Jeder von ihnen hat eine Art lebende Waffe als Partner und sie alle verfolgen das Ziel, ihre Waffe zu einer Death Scythe zu machen, indem sie die Seelen böser Menschen aufsammeln. Das ist aber mehr eine Motivationshilfe, denn das eigentliche Ziel der Universität ist es zu verhindern, dass diese Seelen in die falschen Hände geraten - im schlimmsten Fall in die von jemanden, der damit versucht einen Kishin (eine Art Dämonengott) zu erschaffen. Der Anime verfolgt nun die Abenteuer der Meister Maka, Black Star und Death the Kid mit ihren jeweiligen Partnern Soul Eater, Tsubaki, Patty und Liz, die alle mehr oder weniger ernsthaft versuchen, die Welt vor ihrem Untergang zu bewahren.