Halo: Nightfall presenta un nuevo personaje esencial, Jameson Locke, un legendario detective y agente de la Oficina de Inteligencia Naval (ONI), la rama militar más poderosa y secreta de la Tierra. Cuando él y su equipo quedan atrapados en un ataque biológico horroroso, ellos descifran una trama que los lleva a un antiguo y diábolico artefacto, donde son forzados a luchar por su supervivencia, cuestionando todo, y finalmente eligiendo entre su lealtad o sus vidas.