Los agentes Napoleón Solo (estadounidense) e Illya Kuryakin (ruso) trabajan para U.N.C.L.E., un servicio secreto de inteligencia que trabaja bajo los auspicios de la ONU. Su superior inmediato es el Sr. Waverly (británico), y operan desde una base secreta debajo de las calles de Nueva York, y se accede a través de varios negocios tapados como Del Floria's Tailor Shop y el Masque Club. El principal enemigo de UNCLE era THRUSH, una organización dedicada a conquistar el mundo. Al igual que TÍO, THRUSH utilizó equipos de espionaje actualizados y tecnología avanzada para completar su conquista.