Le désert situé dans le sud-ouest des États-Unis est l'habitat naturel du Road Runner, un oiseau de bande dessinée à indice d'octane élevé, qui court si vite sur les routes du désert qu'il laisse derrière lui une traînée de flammes ou fait onduler la chaussée, la déforme ou la roule comme tapis. Cet oiseau ultra-rapide est poursuivi sans relâche par un coyote affamé du nom de Wile E., qui, bien que se croyant un génie, n'arrive pas à l'attraper malgré son stock inépuisable de gadgets, d'armes et autres accessoires d'ACME Corporation.