La storia si svolge su Remnant, in un mondo popolato da mostri e forze soprannaturali, in passato dominato dagli oscuri Grimm, che furono cacciati grazie all'utilizzo della Polvere, una sostanza che ha il potere di conferire magia alle cose. La serie si concentra su quattro ragazze, ognuna con la propria arma unica e annessi poteri e "singolarità" (un potere unico che possiedono alcuni personaggi), che frequentano la Beacon Academy di Vale, dove vengono riunite in una squadra e addestrate per diventare Cacciatrici, cioè specialiste nell'eliminare le creature oscure. In questo viaggio si affiancano ad altre squadre della stessa accademia, e altre figure, amiche e nemiche, esterne ad essa.