Ambientato a metà del ventesimo secolo in un mondo molto simile alla Terra, Strike Witches ha come protagoniste alcune giovani ragazze reclutate per combattere i misteriosi Neuroi, artefici di un’invasione su larga scala del pianeta, attuata con mezzi combattenti simili ad aerei e, soprattutto, con la diffusione di un gas venefico, letale per gli esseri umani. Ultima linea di difesa sono le Witches, equipaggiate con una speciale Striker Unit di potenziamento che consente loro di volare e adottare armamenti altrimenti impossibili da maneggiare per una persona comune.