Il protagonista della serie è il tenente Colombo, interpretato dall'attore Peter Falk. Oltre all'alta qualità, fondamentale per il successo della serie è stata proprio la figura del protagonista: un ispettore di origine italiana molto abile, ma (apparentemente) altrettanto distratto che prende appunti su uno stropicciato taccuino e che veste in modo molto trasandato, indossando un vecchio impermeabile da cui non si separa mai. Colombo è altresì un incallito fumatore e di solito compare con un mozzicone di sigaro in mano. È sposato, e spesso nomina sua moglie, ma questa non appare mai sullo schermo. Suo fedele compagno è un cane che non ha nome perché il tenente non ne ha trovato uno che gli piacesse e che quindi chiama semplicemente "Cane". Colombo guida una Peugeot 403 del 1959, targata "044 APD".