Spice and Wolf è ambientato in un continente ispiratosi all'Europa del tardo Medioevo. La popolazione di un piccolo paese, Pasloe, in un tempo non precisato, strinse un patto con un dio lupo per evitare periodi di magra e garantirsi buoni raccolti. Durante la preparazione della festa in onore del lupo, un giovane mercante di nome Lawrence scopre, nascosta fra le pelli contenute nel suo carro, una ragazza priva di vesti, con le orecchie e la coda di un lupo. La giovane si presenta come Holo - nome della divinità lupo - e chiede al ragazzo di riportarla a nord dove è nata. Lawrence, inizialmente scettico, chiede alla ragazza di dimostrargli che è veramente Holo la Dea lupo. La Dea decide quindi di trasformarsi, assumendo le sembianze di un enorme lupo; Lawrence rimane basito e terrorizzato. Dopo alcune piccoli avvenimenti al villaggio di Pasloe, Lawrence accetta di portare con sé Holo. Durante il viaggio verso nord Holo dimostrerà le sue spicate doti di mercante all'attonito Lawrence aiutandolo nei suoi affari ed il rapporto tra i due si fara sempre più profondo.