No período dos Reinos Combatentes do Japão, Lorde Daigo Kagemitsu faz um pacto com 12 demônios, trocando o seu futuro filho pela prosperidade das suas terras. A criança nasce com uma malformação e é largada em um rio, enquanto as terras de Kagemitsu prosperam. Anos depois, o jovem ladrão Dororo encontra o misterioso “Hyakkimaru", cujos braços são lâminas e cujos olhos veem monstros.